KI im Kampf gegen den Tod Mehr Rechen - und Datenbank-Power für die Kinderkrebsforschung

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Das Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg, kurz: Kitz, ist zugleich Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter, also das größte Krebszentrum in Deutschland für Pädiatrie. Dank Künstlicher Intelligenz (KI) und IT-Leistungsfähigkeit können sich die Forscher um möglichst gezielte und individuelle Behandlungen kümmern und viele Leben retten.

Michael Hain, der IT-Verantwortliche beim Kitz, erläutert: Wir behandeln alle Formen von Krebs: Blutkrebs, Knochentumore, Sarkome, Hirngliome ...“ Die jungen Patienten und Patientinnen erhalten dort eine umfassende Versorgung – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge.

Insbesondere für krebskranke Kinder, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, ermöglicht das Kitz einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Zudem können viele an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen.

Forschungsaufgaben

Es gibt verschiedene Forschergruppen, die daran arbeite, den jeweiligen Krebs besser zu verstehen. So geht es etwa bei den bösartigen Blutkrankheiten insbesondere um die T-Zell-Leukämie, bei den nicht bösartigen um die Anämien und Eisenstoffwechselstörungen. Die Forschungsgruppe mRNA Metabolismus untersucht molekulare Mechanismen, die für die Entstehung von Gerinnungsstörungen und Immundefekten eine Rolle spielen.

Sarkome sind Tumore des Binde-, Muskel- oder Stützgewebes. Am Kitz arbeitet man seit April 2020 an der Entwicklung translationaler Ansätze zur Diagnose und Therapie kindlicher Sarkome. Außerdem widmen sich zwei Forschungsgruppen der Erforschung von Weichteilsarkomen) und von Osteosarkomen.

Unterschiedliche Gruppen beschäftigen sich mit der Erforschung von Hirntumoren und anderen Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS). Und eine besondere Herausforderung stellen die Seltenen Tumore dar, Krebsarten, die so selten bei Kindern vorkommen, dass es bisher keine etablierten Behandlungsstandards und meist auch keine klinischen Studien dafür gibt. Dazu gehören bestimmte Hautkrebsarten, Tumore des HNO-Bereiches, Dickdarmkrebs und Tumore des weiblichen Genitals.

Krebs bei Kindern und das Kitz

In ganz Europa wird jedes Jahr bei 21.000 Kindern und Jugendlichen Krebs diagnostiziert. Mehr als ein Fünftel von ihnen kann mit den derzeit verfügbaren Standardtherapien nicht geheilt werden und überleben die Krankheit nicht.

Jahrzehntelang wurden Krebstherapien in erster Linie für Erwachsene entwickelt, die etwa 99 Prozent der neu diagnostizierten Fälle ausmachen.

Während die Heilungsraten bei Kindern in den 1970er Jahren deutlich anstiegen, hat sich der Fortschritt heute verlangsamt. In den vergangenen 50 Jahren wurden weltweit weniger als 20 neue Krebsmedikamente für Kinder zugelassen.

Das KiTZ ist aus der Überzeugung heraus entstanden, dass sich unsere Gesellschaft mit dieser Situation nicht abfinden darf. Gegründet wurde das Institut 2016 als gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD)

Auch die Kinder und Jugendlichen, die nach einer Krebserkrankung einen Rückfall erlitten haben, bilden eine eigene Gruppe. Sie werden umfassend molekulargenetisch untersucht. „Unsere Patientinnen und Patienten gelten als schwierige Fälle, also solche mit Rückfällen oder hohem Risiko, für die es keine etablierten Behandlungsprotokolle gibt“, sagt Robert Autry, Gruppenleiter für klinische Bioinformatik am Kitz, Heidelberg. „Da machen wir immer eine vollständige Sequenzierung“ und es erfolge in jedem Fall bei einem Rezidiv-Krebs ein Methylierungslauf.

Dafür gibt es die so genannte Inform-Registerstudie, die Abkürzung Inform steht für Individualized Therapy For Relapsed Malignancies in Childhood, die dazu dient, eine möglichst genaue Charakterisierung des Tumors zu bekommen, weil das dazu beitragen kann, den Krebs erfolgreich zu bekämpfen. Daran arbeiten gleich mehrere Forscherteams.

Die zunehmende Leistungsfähigkeit der IT zeigt sich etwa in der Erfassung und Auswertung bildgebender Daten über Hirn- und Knochentumore; denn hier kommt etwa KI zum Einsatz. „Wir beschäftigen uns hauptsächlich mit der Analyse von Genomdaten“, erläutert Autry. „Wir analysieren die Genome der Patienten auf vielfältige Weise, untersuchen Mutationen in der DNA und Veränderungen in der Anzahl der Kopien von Chromosomenabschnitten, um herauszufinden, wofür der Krebs eines Patienten empfindlich ist, wenn es um gezielte Therapien geht.“

Das große Projekt, für das ich mitverantwortlich bin, ist die Inform-Registerstudie (Inform = (INdividualized Therapy For Relapsed Malignancies in Childhood). An der sind deutsche Institute, aber auch 13 weitere europäische Länder beteiligt (siehe Kasten: „Krebs bei Kindern und das Kitz“), in denen Daten erhoben werden. Wenn wir die Daten umfassend analysieren und Empfehlungen zur weiteren Behandlung geben, kann das behandelnde Ärzteteam aufgrund dieser Informationen entscheiden, wie weiter therapiert wird.

Für Inform nutzen die Wissenschaftler des Kitz molekulare Analysen und Medikamententests im Labor, um den jeweiligen Tumor auf seine Schwachstellen zu untersuchen, um mögliche spezifische Angriffspunkte zu finden. Das Vorgehen betrifft also vor allem die sehr schlimmen Krebsarten, die rezidivierend sind und zu den Hochrisikokrebsarten zählen.

Denn bei einem von fünf Kindern kommt es nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung zu einem Rückfall, und dann wirken die Standardtherapien nicht mehr. Die Krebszellen sind dann oft schon resistent gegen die üblichen Behandlungsmethoden und es besteht kaum noch Aussicht auf eine Heilung.

Spenden und Krankenkassen

Join the Fight! AI Against Child Cancer

„Das Gute daran ist, zumindest für deutsche Patienten, dass dies vollständig, nun ja, in den meisten Fällen, von den deutschen Krankenkassen übernommen wird“, sagt Autry. Etwa 75 Prozent von ihnen hätten einen Selektivvertrag mit dem Kitz. Aber auch die anderen Kassen übernähmen die Kosten nahezu regelmäßig.

Selbstverständlich war das aber nicht immer. „In den vergangenen zwei Jahren haben wir beobachtet, dass immer mehr Krankenversicherungen diese Tests genehmigen und finanzieren.“ Autry fügt hinzu: „Und es scheint ziemlich gut zu funktionieren. Früher wurden alle Analysen aus Forschungsmitteln finanziert, aber mittlerweile werden sie zunehmend von den Krankenkassen übernommen.“ Selbstredend geht es dabei nicht nur um Patienten aus Heidelberg, sondern aus dem gesamten Bundesgebiet.

Es ist auch nicht das einzige Projekt, das Autry betreut. In anderen ist der Forschungsanteil noch höher, weil es um neue Therapien und weitere klinische Studien geht (siehe: Kästen). Neue Therapien bedeutet zum Beispiel neue Medikamente aber auch um die Frage, wie eine Strahlentherapie auf ein Minimum zu beschränken ist.

In der Regel dient die Gensequenzierung der Klassifizierung einer Krebsart also Fragen wie: Welcher Hirntumor? Welches Sarkom? So werden nach einer ersten Diagnose zunächst kleinere Analysen ausgeführt, auch deswegen, weil derzeit noch nicht genügend hochgenomische Daten von allen Patienten zur Verfügung stehen. Autry sagt: „Das wird eines Tages geschehen und ich denke, dass das in der nahen Zukunft der Fall sein kann.“

Derzeit werden in der Regel zuerst einige kleinere genetische Panels durchgeführt, weil noch keine nötige Abdeckung der Daten vorliegt, also hochgenomische Daten von allen Patienten. „Hoffentlich wird das eines Tages geschehen. Ich denke, das ist in naher Zukunft“, so Autry Aber derzeit werden komplette Sequenzierungen noch nicht für alle Patienten:innen von den Krankenkassen bezahlt. Komplette Genome stehen nur für die Rückfälle zur Verfügung.

Das bedeutet aber auch, dass der Datenschatz wächst: Denn jedes kranke Kind hat Daten, eigene Daten. Michael Hain, IT Business Manager beim Kitz, führt aus: : „Wenn ich die Größe der DNA-/RNA-Dateien in Gigabyte schätze, dann sind die DNA-/RNA-Dateien auf der Ebene des gesamten Genoms mehrere Hundert Gigabyte groß, obwohl wir die Sequenzierung der gesamten Genome erst vor einem Jahr für jeden Patienten begonnen haben.“

Er setzt hinzu: „Es sind also etwa 500 Gigabyte pro DNA und für RNA, die andere Art von Material, die wir verwenden, um die Genexpression zu untersuchen.“ Würde lediglich RNA betrachtet, wäre das Datenaufkommen kleiner, aber immer noch 20 oder 30 Gigabyte pro Patient:in.

Dazu kommen historische Daten, etwa bekannte Ziele und Auffälligkeiten, die in den vergangenen 60 Jahren Krebsforschung entdeckt worden sind, um etwa Abweichungen von 'normalen' Genomen zu erkennen. Doch manchmal sind die Daten aus älteren Studien nicht vergleichbar. Das führt dazu, dass das Heim-Team sich einen eigenen Datenpool aufbaut. Innerhalb dieses gibt es derzeit ein paar Tausend Patienten:innen, auf deren anonymisierte Daten zum Vergleich zurückgegriffen werden kann.

Autry erläutert: „Im Allgemeinen suchen wir nur nach Mutationen in der DNA, die sich von dem Referenzgenom unterscheiden, das vor vielen Jahren im Rahmen des Humangenomprojekts zusammengestellt wurde und regelmäßig aktualisiert wird.“ Wenn es also eine Mutation gibt, ist diese erkennbar und auch, ob es es sich um einen Krebs handelt, denn immerhin werden viele verschiedene Symptome - Hunderte oder Tausende - mit Krebs in Verbindung gebracht.

Autry fügt hinzu: „Wir sehen uns in der Regel eine Liste mit Hunderten von Genen an, von denen bekannt ist, dass sie mit Krebs in Verbindung stehen, von denen einige direkt angreifbar sind, und bei bestimmten Krebsarten suchen wir nach spezifischen Genfusionen.“ Eine der schönsten Erfolgsgeschichten in den vergangenen zehn Jahren ist in diesem Zusammenhang die Entdeckung der so genannten TRK-Fusion, beziehungsweise des Zusammenhangs der Genfamilie N-Trek, die eine Art von Kinase ist, und dass es bei Patienten, die diese Genfusionsereignisse haben, ein Medikament gibt, das mit einer ziemlich hohen Erfolgsquote auf diese Genfusion abzielen kann.

Bis vor einem Jahr allerdings ist nicht das gesamte Genom Gegenstand der Analysen gewesen, sondern Exome, die die DNA-Abschnitte, die Proteine kodieren. Sie machen nur einen kleinen Teil des gesamten Genoms aus, etwa 2 Prozent, enthalten aber einen Großteil der bekannten krankheitsverursachenden Varianten.

Die Exomsequenzierung weicht in der genetischen Diagnostik also der Sequenzierung des gesamten Genoms und die Forscher haben somit die Hoffnung auf Einblicke, die tief genug sind, um komplexere Zusammenhänge zu erkennen, etwa strukturelle Varianzen in der Struktur der Daten. Möglich ist das auch deshalb, weil die Sequenzierung in den vergangenen zehn Jahren um vieles kostengünstiger geworden ist.

Im Jahr 2014 hat eine Analyse mithilfe der Hochfrequenzplattform „Illumina Hiseq“ etwa 5000 Dollar gekostet. Massenanalysen kosteten 2016 zwischen 1000 und 1500 Dollar. 2024 beliefen sich die realen Preise für Großkunden auf etwa 200 bis 400 Dollar.

So gibt es viele Patienten:innen, die keine TRK-Fusion haben, auch wenn man sich wünschte, dass TRK-Fusionen eine Wunderwaffe gegen Krebs wären. „Wir hoffen, dass die KI Muster erkennen wird, die wir noch nicht gesehen haben", sagt Autry.

Und Hain ergänzt: „Die Idee ist, Modelle zu trainieren, die die Daten analysieren und Muster erkennen, die unsere traditionellen Analysen möglicherweise nicht aufdecken.“

Auch wenn es Krebsarten gibt, die nur sehr selten auftreten, ist Hain guten Mutes, dass die Menge an Daten von jedem anderen und über die vielen verschiedene Arten von Krebs ausreicht, um eine Datenbasis zu haben, die groß genug ist, um KI-Modelle zu trainieren und Muster zu finden.

Außerdem bringt das Kitz schon KI-Erfahrungen mit: „Ich denke, das ist das Gute: „Wir haben bereits positive Erfahrungen mit Machine Learning-Algorithmen gemacht. Aber nun wollen wir im nächsten Schritt die Trends aus diesen Gruppen auf einer höheren Ebene herausfiltern und dann damit beginnen, diese entsprechend anzuwenden und zu verstehen – selbst wenn man nur eine kleine Stichprobe für eine seltene Entität hat.“ Und die KI sei nun einmal besser in der Lage Assoziationen herauszufinden, indem sie grundlegende Modelle auf die dazugehörigen Daten in großer Zahl verwendet.

So sei es umso wertvoller, die Informationen und auch die Daten mit anderen zu teilen (siehe: Kasten), etwa mit Kinderkrebszentren in Kanada, Australien, Frankreich und den Niederlanden. Das sei ganz konkret ein laufender Prozess: „Wir sind gerade dabei, ein Portal für den Austausch von Daten über Kinderkrebs zusammenzustellen, und hoffen, dass wir bis Ende des Jahres, spätestens im ersten Quartal des kommenden Jahres, ein erstes Portal haben werden“, so Autry.

Erste KI-Erfolge

Noch befindet sich auch der Einsatz von Künstlicher Intelligenz in einem frühen Stadium. Dennoch gibt es erste Erfolge im Einsatz von ML und KI im Allgemeinen: Autry nennt den pädiatrischen Hirntumor-Klassifikator und die Sarkom-Klassifikatoren, die auf der Betrachtung der DNA-Methylierungsdaten beruhen.

„Sie bilden im Grunde die Grundlage für die gesamte WHO-Liste zur Klassifizierung von Hirntumoren.“ Diese Klassifikatoren funktionieren so gut, dass sie in einem Outreach-Programm eingesetzt werden (siehe Kasten: „Das Kitz“). „Wir versuchen, unsere Hirntumor-Klassifikatoren an Orte zu bringen, die derzeit nicht über diese Möglichkeit verfügen, was in einigen Fällen den Behandlungserfolg drastisch verbessern kann.“

Autry setzt hinzu: „Man könnte sagen, wir demokratisieren die Wissenschaft. Und dann bekommen wir natürlich diese Daten von Bevölkerungsgruppen zurück, die wir normalerweise nicht in Deutschland oder in Europa oder in den USA sehen, um sie zu nutzen.“ Denn es gebe definitiv Dinge in fremden Populationen, die hierzulande noch nie gesehen wurden. Laut Autry ist es so möglich, den Krebs insgesamt besser zu verstehen.

Das Datenwachstum

Bislang setzt Hain das Wachstum der bioinformatischen Daten auf das 10-fache an. Doch die Zeit für die Auswertungen darf sich nicht verlängern. Schließlich soll den jungen Patienten:innen geholfen werden können. Damit sind die Anforderungen an die Software und Hardware definitiv gestiegen.

Der Zugriff muss dynamisch erfolgen und es darf keinen Grund für Ausfallzeiten geben; denn es handelt sich nun einmal um rund um die Uhr laufende, klinisch wichtige Analysen. Der IT-Verantwortliche Hain sagt: „Ärzte und Wissenschaftler sind auf zuverlässig laufende Prozesse angewiesen, zum Beispiel im Hinblick auf Inform. Hier darf es keine Ausfallzeiten geben, da die Behandlung der Patienten davon abhängt, dass alles reibungslos funktioniert.“ Und die geforderten Antwortzeiten würden immer kürzer.

Das Kitz ist Kunde von Dell Technologies. Laut Hain habe man für die beschriebene Art der Anwendung eine von Kosten-Nutzen-Analyse gemacht und befunden: „Das, was wir brauchen und was verfügbar ist", kann das Unternehmen liefern.

Ein neues HPC-Cluster

Eine der größeren Infrastrukturen an Speicherplatz ist für die Kinder selbst: etwa 2,5 Petabyte Speicherplatz bis zum August 2025. In diesem Monat wird um das Doppelte erhöht; denn die Sequenzierung erschaffen weitere bis zu 20, 30 Terabyte pro Tag. Außerdem findet eine Umstrukturierung statt, weil die Reaktionszeiten kürzer werden. So werden die Arbeitsdateien länger im SSD-Cache, statt im Archiv gespeichert, was bedeutet, dass wir mehr und größere SSDs benötigen.

Die Archivierungsknoten dienen hauptsächlich der Datensicherung, bevor die Informationen auf Band gespeichert werden. „Das war unsere Idee: Die produktiven Daten werden zunächst innerhalb des Speicher-Cluster auf Hybridspeichern verarbeitet und dann im nächsten Schritt teilweise in den Archivspeicher übertragen.“

Doch das war geplant noch bevor die Entscheidung gefallen zur umfänglichen Sequenzierung getroffen war und die Welt in eine GenAI-Zukunft gesprungen war. Die Hybrid-Knoten werden langfristig vermutlich Flash-Speichern weichen müssen.

Und in Bezug auf die KI-Fähigkeit setzt er hinzu: „Klar haben wir bereits Zugriff auf einen GPU-Cluster. Dieser wird vom vom Deutschen Krebsforschungszentrum betrieben “, berichtet Hain. „Wir rüsten derzeit aber unseren HPC-Cluster mit neueren GPUs und CPUs auf. Aus CPU-Sicht können wir je nach Einsatz (Single/Multicore) mehrere Hundert Prozent an Leistung gewinnen. Und auch die vier GPUs, die wir jetzt ersetzen, werden durch neue, leistungsstärkere ersetzt.“ Somit bleibt die Anzahl vorerst gleich, aber es eröffneten sich neue Möglichkeiten.

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